孙超团队丨血清铁蛋白对失代偿期肝硬化患者死亡风险的预测价值有限

　　编者按：血清铁蛋白的预后价值在肝脏病学领域受到重视。近日，我国天津医科大学总医院消化内科孙超等人首次在较大规模样本基础上，通过一项虫草鹿鞭王可以长期吃吗 倾向评分匹配分析探讨血清铁蛋白对180天死亡的预测价值，结果发现：高血清铁蛋白与预后无关，血清铁蛋白可能不是失代偿期肝硬化患者死亡的独立危险因素。《国际肝病》特邀孙超主任团队介绍研究详情，欢迎广大读者留言讨论。

　　审校：姜葵 孙超

　　作者单位：天津医科大学总医院消化内科

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　　研究背景

　　铁蛋白（ferritin）是铁储存的主要蛋白质，而肝脏是铁蛋白的主要储存场所。铁蛋白可以储存铁以避免机体铁中毒，也可以通过铁转运蛋白释放至外周循环以应对铁缺乏。有人提出铁蛋白有助于铁的转运，即在不需要时螯合铁并在需要时释放铁。越来越多的证据表明，肝病患者的血清铁蛋白水平较高，可能是由于肝组织炎症坏死和肝细胞受损释放铁蛋白或是对巨噬细胞活化的反应[1]。值得注意的是，铁蛋白既可作为细胞保护剂，也可作为致病因子。铁蛋白是急性时相反应蛋白，炎性细胞因子(如TNF-α和IL-1β)会刺激铁蛋白的生成。在氧化应激下，铁蛋白的表达因NF-κB而上调，这对其抗氧化特性至关重要。同样，铁蛋白还通过减少铁的毒性来调节炎症和免疫反应，游离铁会促进氧化应激、脂质过氧化和某些调节性细胞死亡形式如铁死亡[2]。

　　高血清铁蛋白被认为是一种重要的预后标志物，与晚期慢性肝病的不良结局相关，不同于其细胞保护和抗氧化活性，可能在各种致病条件下发挥着有害的病生理作用。早在十几年前，Walker等就发现高血清铁蛋白是独立于MELD评分或肝细胞癌(HCC)，预测等待移植肝硬化患者180天和1年死亡的危险因素[3]。另一项纳入318名失代偿期肝硬化患者的研究也表明，血清铁蛋白水平升高与肝病严重程度相关，并是独立于MELD评分预测短期肝脏疾病相关死亡的危险因素。然而，另外一项基于1079名患者的大规模队列研究表明，血清铁蛋白作为肝移植前后存活率的预后指标价值有限[4]。最近Fallet等人发现，低血清铁蛋白水平和高血清铁蛋白水平均与较低的生存率相关。

　　如上所述，与疾病严重程度相关的因素可能影响血清铁蛋白的预后价值，也就是说，暴露和未暴露的患者(即血清铁蛋白水平高与低)在许多临床和生化指标上差异显著。这种组间不平衡使得对暴露组的患者进行比较分析更为困难，而随机化可以避免这个问题。倾向评分匹配分析(PSM)旨在模拟随机化，因此本课题组采用这种分析方法来平衡不同血清铁蛋白水平肝硬化患者之间的基线指标。同时，我们使用X-tile计算出肝硬化住院患者180天死亡的血清铁蛋白截断值。

　　研究成果“Serum Ferritin has Limited Prognostic Value on Mortality Risk in Patients with Decompensated Cirrhosis: a Propensity Score Matching Analysis”于2022年8月发表在Laboratory Medicine。

　　研究方法

　　本研究最终纳入了257例失代偿期肝硬化患者。排除标准：①住院时存在慢加急性肝衰竭(ACLF)；②并发HCC或其他恶性肿瘤；③确诊或高度疑诊血色素沉着症；④临床、实验室或随访资料不完整。

　　由于当前研究中的患者是根据血清铁蛋白而不是随机进行分配的，潜在的混杂影响和选择偏倚可能会降低结果的可靠性。因此，我们进行了PSM分析以模拟随机分配并最小化这些混杂效应。设置卡钳值为0.1，根据MELD、血红蛋白、血小板、白细胞计数(WBC)、钠、白蛋白和合并EGVB进行1∶1匹配。最终共有106名患者(53对)用于分析。

　　研究结果

　　共有257名平均年龄为63岁的肝硬化患者被纳入本研究。肝硬化病因分别为自身免疫性/胆汁淤积性肝病75例，HBV/HCV感染72例，酒精性肝病55例。患者中有90人为CTP-A级，128人为CTP-B级，39人为CTP-C级。中位MELD评分为9分(IQR: 6，12分)；6.6% (n=17)的患者在180天的随访期内死亡。

　　X-tile确定了将研究队列分为两组(≤158和>158 ng/mL)的最佳截断值(图1)，其中血清铁蛋白≤158 ng/mL组183例(71.2%)，血清铁蛋白>158 ng/mL组74例(28.8%)。血清铁蛋白>158 ng/mL的患者中CTP-C级比例更高，MELD评分更高，血红蛋白值更高。此外，血清铁蛋白>158 ng/mL患者的180天死亡率明显高于血清铁蛋白≤158 ng/mL的患者(16.2% vs. 2.7%，P=0.003，图2)。

　　图1. X-tile计算血清铁蛋白预测180天死亡的最佳截断值

　　（引自发表文章）

　　图2. 肝硬化患者在PSM前依据血清铁蛋白分组的生存曲线

　　（引自发表文章）

　　由于在血清铁蛋白≤158 ng/mL和血清铁蛋白>158 ng/mL的患者中，许多指标存在显著差异，我们采用1∶1的PSM来消除混杂效应。匹配后，两组的临床特征和生化指标都达到了均衡（P>0.05）。两组180天的生存情况差异无统计学意义（86.8% vs. 96.3%，P=0.078，图3）。此外，多因素Cox分析表明匹配后血清铁蛋白>158 ng/mL不是180天死亡的独立危险因素（HR=3.22，P=0.145）。

　　有人提出，血清铁蛋白增加可能意味着铁过载或炎症反应。因此，我们研究了血清铁蛋白与WBC和血红蛋白之间的相关性。结果验证了血清铁蛋白水平与WBC（r=0.397，P<0.0001）和血红蛋白（r=0.307, 虫草鹿鞭王全国订购中心 P<0.0001）呈正相关。

　　图3.肝硬化患者在PSM后依据血清铁蛋白分组的生存曲线

　　（引自发表文章）

　　讨论与总结

　　血清铁蛋白对肝硬化不良结局的预测价值存在争议。既往大多数的研究只是进行了单因素和多因素回归分析，由于协变量的选择差异，过度拟合十分常见，即使多重分析也可能导致相对不可靠的结果。综上所述，我们首次在较大规模样本的基础上，通过PSM分析以探讨血清铁蛋白对180天死亡的预测价值，发现高血清铁蛋白与预后无关。

　　血清铁蛋白的预后价值之所以在肝脏病学领域受到重视，可能是由于其在日常诊疗实践中具备简单易得无需额外花费的特性。血清铁蛋白既是铁稳态的一种敏感标志物，也作为炎症反应的急性时相反应物，促进了晚期肝病（如纤维化、肝硬化和肝癌）的进展。另一方面，已证明铁蛋白可以抑制铁过载，并具有抗炎、免疫调节和肝脏保护作用[5]。总之，铁蛋白的多效性使得其临床意义更加复杂、阐明其意义更加困难。

　　具体到本研究，我们特别关注铁蛋白自身是否携带更多的病生理信息，进而独立于其他传统评分系统（如CTP分级或MELD评分），或者仅仅是反映潜在肝病严重程度的指标。基于上述考虑，我们通过PSM分析研究血清铁蛋白与死亡风险的关系。结果提示，PSM后不同血清铁蛋白水平组间的基线变量达到均衡。而当机体的各种临床和生化指标充分校正后，血清铁蛋白也失去了其预测价值。与之相反，MELD评分仍然是180天死亡的唯一独立预测因子。综上所述，我们认为血清铁蛋白可能不是失代偿期肝硬化患者死亡的独立危险因素。

　　1. Dev S, Babitt JL. Overview of iron metabolism in health and disease. Hemodial Int. Jun 2017;21 Suppl 1:S6-S20.

　　2. Mao L, Zhao T, Song Y, et al. The emerging role of 虫草鹿鞭王咋样用ferroptosis in non-cancer liver diseases: hype or increasing hope? Cell Death Dis. Jul 9 2020;11(7):518.

　　3. Walker NM, Stuart KA, Ryan RJ, et al. Serum ferritin concentration predicts mortality in patients awaiting liver transplantation. Hepatology. May 2010;51(5):1683-1691.

　　4. Al-Freah MA, Kriese S, Foxton MR, et al. The association of pretransplant ferritin level with waiting list and post-transplant survival. Does ferritin actually predict outcome? Transpl Int. Nov 2013;26(11):1070-1079.

　　5. Kernan KF, Carcillo JA. Hyperferritinemia and inflammation. Int Immunol. Nov 1 2017;29(9):401-409.

　　专家简介

　　郭高越

　　天津医科大学八年制临床医学专业，本科在读。以第一作者身份在SCI期刊发表文章2篇，目前研究方向为慢性肝病与营养不良、肌肉减少症和衰弱之间的关系。

　　专家简介

　　孙超