母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种非常罕见的血液系统恶性肿瘤，临床进程呈高度侵袭性，预后差。BPDCN患者即使通过化疗获得完全缓解（CR），也常在短时间内复发，是临床面临的棘手问题。

　　近日，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院疑难病例讨论会上分享了一例罕见的BPDCN病例，专家团队从临床诊断和治疗的难点出发，梳理诊疗思路，分享实践经验。在上期内容中，该例患者的诊断已明确。本期我们将跟随高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任的步伐，看造血干细胞移植如何成功治疗罕见的BPDCN。

　　患儿男，4岁，因“发现左侧额顶部肿块3月余”入我院，目前明确诊断为BPDCN。

　　入院完善其他特殊检查如下：

　　● 骨髓形态：增生明显活跃，粒系比例偏低，余未见异常；

　　● 骨髓流式免疫分型：见0.32%的浆细胞样树突状细胞（pDC），未见明显异常表达，其余细胞群未见明显异常表型；

　　● 骨髓活检病理：未见肿瘤细胞累及；

　　● 骨髓染色体核型：46，XY[20]；

　　● 骨髓58种融合基因筛查：未检出；

　　● 额部病理组织送血液肿瘤相关基因：检测到ZRSR2、BCOR、NUDT15、CYP2C19变异，未检出与靶向用药相关的基因变异；

　　● 脑脊液未见异常。

　　# 思考——

　　Q：该患儿的分子检测结果为临床认识和治疗BPDCN带来哪些指导？

　　郑勤龙主任（高博诊断中心）：患儿检出ZRSR2、BCOR、NUDT15、CYP2C19基因突变，其中ZRSR2和BCOR基因均位于X染色体，发生胚系突变的男性患者往往难以存活，发生体系突变导致BPDCN也多见于男性。

　　在治疗方案的选择上，伴BCOR变异者通常对髓系化疗方案不敏感，容易产生耐药，且预后往往更差；同时，NUDT15、CYP2C19变异会降低药物的代谢速率，因此对于变异者而言，常规剂量的化疗药物毒性会相对增加。

　　因此，患者的诱导化疗应根据基因变异的特征调整治疗方案，为了进一步改善患者预后，化疗后尝试造血干细胞移植有望获得更好的生存获益，且整个治疗过程中应把控好药物剂量，兼顾治疗的疗效与安全性。

　　● 6次化疗顺利实现CR1

　　在分子诊断的指导下，我们为这例BPDCN患儿制定了以急性淋巴细胞白血病（ALL）化疗方案为主的治疗策略。患儿序贯完成了VDLP方案、CAM方案、高危1方案、高危2方案、HR-3方案、高危1方案共6次化疗。治疗期间曾出现淋巴结和中枢神经系统受累，经过化疗后最终达到第二次完全缓解（CR2）。

　　患儿的化疗过程

　　# 思考——

　　Q：结合已有的文献报道，BPDCN患者的化疗有哪些要点和难点？

　　宋艳智医生（高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院）： BPDCN发病率低，容易被误诊。大多数BPDCN患者有皮肤受累症状，因此对于有累及皮肤的恶性血液病患者，血液科医生应注意考虑到该病。大多数患者可通过正规化疗缓解，化疗方案可采用急性淋巴细胞白血病的方案、急性髓系白血病的方案，大剂量甲氨蝶呤+门冬酰胺酶的方案和淋巴瘤的方案。除了淋巴瘤的方案完全缓解率偏低，其他三种方案能使大多数患者完全缓解。

　　缓解后应尽可能在CR1时做异基因造血干细胞移植，化疗不能使该病治愈。CR1接受移植的患者长期生存率在百分之七十左右。总结一下，BPDCN的治疗的关键在于选用合适的化疗方案达到CR1后，尽早行异基因造血干细胞移植。

　　● 造血干细胞移植实现持续缓解

　　BPDCN复发率高，近年来许多研究表明，患者一线治疗达到CR1后行造血干细胞移植能够有效提高BPDCN患者的生存期。该例患儿经化疗达到CR1后，在强化治疗期间又出现中枢神经系统的侵犯，经化疗联合鞘注达到CR2。我们为其进行了充分的移植前评估，除了一般状况、血常规、生化、心脏彩超、心电图、胸部CT、HLA抗体等指标外，患儿连续7次脑脊液流式阴性，骨髓为缓解状态。

　　患儿的移植方案

　　考虑患儿分子诊断显示NUDT15、CYP2C19变异，且为低体重儿，我们采用了减低毒性的清髓方案。2020年7月底，患儿接受了非血缘HLA 10/10相合造血干细胞移植（血型B+供AB+），白细胞第13天植活，血小板第11天植活。移植后1个月评估为CR状态，骨髓及外周血嵌合率均为完全供者型。

　　移植后10个月停用免疫抑制剂，患儿曾发生I度急性GVHD，未发生慢性GVHD。目前已随访近2年，患儿持续CR状态，回归了正常的生活。

　　# 思考——

　　Q：目前对于BPDCN患者采用何种移植方式和预处理方案并没有统一的建议，结合该例患儿移植过程，在BPDCN患者造血干细胞移植的临床实践中，为有效改善预后，移植方式选择、供者选择、移植方案制定中应考量哪些要点？

　　吴彤主虫草鹿鞭王贴好用吗任：BPDCN是一种罕见的、侵袭性的血液肿瘤。目前的观点是采用化疗达到CR后进行异基因造血干细胞移植，可明显提高无病生存率。由于BPDCN具有高侵袭性，易出现皮肤及中枢神经系统受累，因此应该采用清髓方案。该患儿的肿瘤细胞具有ZRSR2和BCOR基因变异，前者为体细胞基因变异，后者为胚系基因变异（来自母亲），而父亲也具有较多的肿瘤遗传易感基因变异，且患儿无兄弟姐妹，因此我们选择了HLA相合的非血缘供者。

　　经过减低毒性的清髓预处理及非血缘移植，患儿造血重建顺利，移植后合并症少且轻，较早地停用免疫抑制剂。目前为移植后近2年，持续CR，生活质量好。

　　精准诊断和造血干细胞移植在该例BPDCN患儿的诊疗中发挥了关键作用，提示早期准确诊断BPDCN，并在化疗达到CR1后及时采取合适的造血干细胞移植方案，可能是改善预后的关键。

　　参考文献:

　　[1] Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995; 9(10):1783-1786. PMID: 7564526.

　　[2] WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymohoid Tissues, 4th edition. Lyon,2017.

　　专家介绍

　　吴彤

　　高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

　　高博医学（血液病）研究中心造血干细胞移植学科带头人；高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院造血干细胞移植科主任，医疗院长。

　　亚太骨虫草鹿鞭王30分钟髓移植学会学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向治疗专业委员会副主任委员。

　　毕业于北京医科大学（现北京大学医学部）医疗系。1986年-2006年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师，从事血液病的诊断与治疗，自1987年起主要的工作领域为造血干细胞移植。2006年-2012年在北京市道培医院任造血干细胞移植科主任。2012年-2015年任河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心副主任及造血干细胞移植科主任。2015年-2017年4月任河北燕达陆道培医院副院长及造血干细胞移植科主任。

　　2017年5月起任北京博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗院长。1994年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996年-2000年在美国NIH（国立卫生研究院）心肺血液所做博士后，主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

　　从事造血干细胞移植30余年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验（1岁-72岁），对移植方式（供者、预处理方案）的选择，移植物抗宿主病（GVHD）和感染的救治，难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治，移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌），CAR-T桥接移植，老年白血病的移植，二次异基因移植等均有独到的成功经验。建立了较成熟的移植体系，对血液肿瘤（白血病、MDS、淋巴瘤等）及良性血液病（再障、PNH、噬血细胞综合征等）均达到合并症少，无病生存率高的水平。

　　为中华医学会血液学分会会员，美国血液学会会员，国际血液学会会员，亚太骨髓移植学会（APBMT）会员及学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向治疗专业委员会副主任委员，女医师协会血液专业委员会常委，中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员。任《中华血液学杂志》、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》及《Blood中文版》编委虫草鹿鞭王查询真伪。

　　发表论文90余篇，在国际会议上发言数十次。曾荣获优秀教师奖，英语教学二等奖，中华医学科技进步二等奖，北京市科技进步一等奖，解放军总后勤部科技进步二等奖，APBMT十佳论文奖及杰出发言奖。

　　宋艳智

　　高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

　　高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（移植技术）一病区，副主任医师。

　　具有10余年临床工作经验，长期从事异基因造血干细胞移植工作。擅长：异基因造血干细胞移植及各种常见移植合并症的处理。

　　中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员。

　　McMaster大学健康信息研究中心Evidence-Based Resources Rater。

　　作为通讯作者发表多篇SCI论文，最高影响因子12。

　　《Cochrane Database of Systematic Review》、 《Plos One》、 《Journal of Integratieve Medicine》等多个SCI收录杂志审稿人。

　　郑勤龙

　　高博诊断中心

　　高博诊断中心分子诊断实验室主任、整合诊断专家组专家。

　　北京医学会临床检验医学分会，第十三届委员。

　　研究员，上海医科大学医学学士，美国俄克拉荷马大学（The University of Oklaho-ma）健康医学中心博士后。

　　现任具有30多年癌症等疾病的实验室检测与研究经验，包括风险评估、早期诊断、预后、药物筛选、药效监测等。先后在美国俄克拉荷马大学健康医学中心、美国洛杉矶加州大学临床病理和检验医学系、美国国立癌症研究所(NCI)、北欧生物科技(北京)有限公司、北欧国际生化病理研究中心(北京)公司工作。美国癌症研究学会会员。

　　审核 | 吴彤、宋艳智、郑勤龙